1944년, 2차세계대전에서 수세에 몰린 나치는 러시아의 흑마술사 라스푸틴을 고용, 지옥의 악마를 불러와 전세를 역전시킬 음모를 꾸민다. 라스푸틴의 염력으로 혼돈의 지옥신 자하드가 깨어나고 지옥의 문이 열리려 할 때, 미리 정보를 입수한 연합군의 공격으로 간신히 저지한다. 간발의 차이로 지옥에서 지구로 불려온 헬보이는 B.P.R.D.(Bureau of Paranormal Research & Defence)를 설립한 브룸교수에게 인도되어 텔레파시 예지력을 지닌 양서인간 아베 사피엔, 불을 자유자재로 다루는 '파이로-키네시스' 리즈와 함께 악에 맞서는 전사로 성장한다.
 60년후, 어둠 저편으로 추방되었던 라스푸틴은 추종세력에 의해 부활하고, 그가 창조한 '죽을수록 강해지는 지옥의 사냥개' 삼마엘과 고통에서 쾌락을 느끼는 부관 크뢰넨에 의해 온세계에 강력한 파괴와 종말의 기운이 퍼져나간다. 지옥의 문을 다시 열기위해선 헬보이의 파워가 꼭 필요한 라스푸틴은 리즈를 향한 헬보이의 사랑을 간파하고, 리즈의 목숨을 볼모로 헬보이에게 악마로서의 각성과 파괴신으로서의 재림을 강요하는데...